Ils concluent donc ce premier papier en 2019 en conseillant de surveiller chez les patients le statut P53 des cellules. Ces premiers travaux utilisaient CRISPR-Cas9 sur le chromosome 10. Pour le second papier, paru en 2021, l’équipe cible le chromosome 11 de cellules souches hématopoïétiques afin de se mettre en situation d’essai clinique. Là encore, des pertes sont constatées dans les lignées, mais dans les cellules souches hématopoïétiques, c’est un phénomène nouveau qui est observé : des pertes d’hétérozygotie copie neutre. Un bout de chromosome va bien être perdu avec la coupure CRISPR-Cas9 mais il sera réparé en utilisant l’autre chromosome, ce qui créera deux versions identiques de chromosome.
Premiers à décrire cette anomalie, François Moreau-Gaudry, Aurélie Bedel et leur équipe, rejointe par David Cappellen, découvrent que cette réparation d’une partie du chromosome par l’autre, impacte la production et l’expression des protéines. Ils décrivent dans ces deux papiers la génotoxicité liée à la coupure par la Cas9.
Ces anomalies observées sont retrouvées dans des cancers et également présentes dans le syndrome Beckwith-Wiedemann, qui induit des cancers, et nécessitent donc d’être surveillées.
L’équipe de François Moreau-Gaudry conclut donc son papier en insistant sur la nécessité de mettre en place des outils de contrôle de qualité afin de surveiller l’ensemble des événements qui peuvent être induits par CRISPR-Cas9.
“CRISPR-Cas9 globin editing can induce megabase-scale copy-neutral losses of heterozygosity in hematopoietic cells”
En 2019, François Moreau-Gaudry, Aurélie Bedel et 4 étudiants en thèse de son équipe Inserm U1035 : Grégoire Cullot, Julian Boutin, Juliette Rosier et Florence Prat, en collaboration avec le laboratoire de génétique moléculaire de Benoît Arveiller, commencent à s’intéresser à la sécurité liée à CRISPR-Cas9 et mettent en évidence pour la première fois que la cassure double brin induite, peut conduire à des pertes de morceaux de chromosomes. François Moreau-Gaudry et son équipe montrent cela sur des lignées cellulaires mais ne voient pas d’anomalie dans des fibroblastes de patients. Ils démontrent ensuite que c’est la protéine P53 défectueuse qui est responsable de l’apparition des anomalies.
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