Débutés il y a quelques temps, les travaux qui viennent d’être publiés récemment par l’équipe de Violaine Moreau dans JHEP Reports sont issus des travaux des post-doctorantes Caroline Gest et Sandra Sena.
Ces travaux s’intéressent au cancer du foie chez l’adulte et chez l’enfant et notamment à la ß-caténine, qui est mutée dans 1/3 des cancers adultes (carcinomes hépatocellulaires) et 90% des cancers pédiatriques (hépatoblastome). Dans la plupart des cas, il s’agit de mutations hétérozygotes c’est-à-dire qu’il y a la présence en même temps de l’allèle sauvage et de l’allèle muté. Le point de départ du projet était d’étudier les mécanismes liés à chacune des deux formes. Pour cela, l’équipe de recherche a utilisé la ligne cellulaire HepG2 dans laquelle il y a un allèle ß-caténine muté (délétion de l’exon 3) et un allèle sauvage. Par une approche d’ARN interférence permettant d’éteindre l’expression de l’un ou l’autre allèle, elle a ainsi pu découpler l’activité de régulation transcriptionelle liée à la ß-caténine mutée et l’activité structurale sur les jonctions liée à la ß-caténine sauvage.
« Nous avons étudié l'interaction entre les ß-caténines sauvage et mutée dans les cellules tumorales du foie et avons recherché par analyse transcriptomique de nouveaux acteurs de la voie de la ß-caténine » explique Violaine Moreau.
Après analyse et étude des gènes régulés– par Véronique Neaud notamment – l’équipe a mis en évidence un rôle antagoniste des ß-caténines sauvage et mutée sur la différenciation des hépatocytes.
Les chercheurs ont par la suite identifié la fascine comme une cible transcriptionnelle de la ß-caténine impliquée dans l’état de différenciation des hépatocytes tumoraux.
« En utilisant des modèles murins, nous avons constaté que la fascine est fortement exprimée dans les tumeurs indifférenciées générées par l’activation de la ß-caténine chez la souris » souligne Violaine Moreau.
Les scientifiques ont montré que l’expression de la fascine est associée à des cellules immatures dans les hépatoblastomes humains de mauvais pronostic.
Ce projet s’est fait en collaboration avec Christophe Grosset, U1312 BRIC dont les travaux portent sur les cancers pédiatriques mais également avec Anne Rullier et Brigitte Le Bail du service d’anatomopathologie du CHU de Bordeaux ainsi qu’avec Sabine Colnot, experte des modèles murins au Centre de Recherche des Cordeliers (CRC).
Le modèle mis en place avec la dichotomie ß-caténine sauvage et ß-caténine mutée nourrit d’autres projets. En effet, Lydia Dif, en seconde année de thèse, a participé aux révisions de l’article et a débuté un nouveau projet sur l’impact de la fascine sur l’invasion et la migration (Financement acquis de La Ligue Nationale Contre le Cancer, AAP « Enfants, Adolescents et Cancer »).
« Grâce à ce modèle, nous explorons également, avec Clotilde Billottet, l’impact des ß-caténine sauvage et mutée sur la communication cellules tumorales/cellules du microenvironnement via les vésicules extracellulaires et les cytokines (thèses de Camille Dantzer et Justine Vaché).»