Séminaire de Maxime Mahout

Décomposition en EFMs des flux métaboliques des cellules en prolifération

Maxime Mahout, Inria Saclay, Île-de-France


Le concept de mode élémentaire de flux (EFM) décrit les voies minimales d’un réseau métabolique, les EFMs étant des vecteurs dont le support est minimal par l’inclusion [Schuster, Dandekar and Fell, 1999]. Il a été montré que toute distribution de flux à l’état stationnaire dans un réseau métabolique peut être décomposée en EFMs par des combinaisons linéaires à coefficients positifs [Schwartz, Kanehisa, 2005].

Les intérêts de telles décompositions sont multiples : quantifier la participation de voies métaboliques particulières (glycolyse aérobie, glutaminolyse, etc.) dans la croissance cellulaire, mesurer des changements d'états métaboliques du réseau. Malheureusement, l’explosion combinatoire du nombre d'EFMs en fonction du nombre de réactions ne permet pas leur énumération complète sur les réseaux à l'échelle du génome, voire sur des réseaux à taille modeste (~100 réactions). Cependant, nous disposons désormais de méthodes de programmation par contraintes permettant l’énumération d’un sous-ensemble d’EFMs plutôt que de la totalité des EFMs du réseau, tel que l’outil de calcul aspefm que nous avons développé [Mahout, Carlson and Peres, 2020].

Nous avons appliqué aspefm au modèle métabolique central de la cellule cancéreuse humaine C2M2NF [Mazat et Ransac, 2019; Mazat, 2021], complété par les données expérimentales exo-métabolomiques de soixante lignées cellulaires [Jain et al, 2012]. Nous montrons que, dans ce modèle métabolique, les principales voies métaboliques utilisées par la cellule cancéreuse peuvent être exprimées comme des combinaisons linéaires d’un nombre restreint d’EFMs avec une signification biologique.

[Schuster, Dandekar and Fell, 1999] S. Schuster, T. Dandekar, and D. A. Fell, “Detection of elementary modes in biochemical networks : A promising tool for pathway analysis and metabolic engineering,” Trends Biotechnol., vol.17, pp. 53–60, 1999, doi: 10.1016/S0167-7799(98)01290-6.
[Schwartz, Kanehisa 2005] Schwartz, J.-M. & Kanehisa, M. A quadratic programming approach for decomposing steady-state metabolic flux distributions onto elementary modes. Bioinformatics 21, ii204–ii205 (2005).
[Mahout, Carlson and Peres, 2020] M. Mahout, R. P. Carlson, and S. Peres, “Answer Set Programming for Computing Constraints-Based Elementary Flux Modes: Application to Escherichia coli Core Metabolism,” Processes, vol. 8, no. 12, p. 1649, Dec. 2020, doi: 10.3390/pr8121649.
[Mazat et Ransac, 2019] Mazat, J.-P. & Ransac, S. The fate of glutamine in human metabolism. The interplay with glucose in proliferating cells. Metabolites 9, 81 (2019).
[Mazat, 2021] Mazat, J.-P. One-carbon metabolism in cancer cells: A critical review based on a core model of central metabolism. Biochemical Society Transactions 49, 1–15 (2021).
[Jain et al, 2012] Jain, M. et al. Metabolite profiling identifies a key role for glycine in rapid cancer cell proliferation. Science 336, 1040–1044 (2012).