Le gliobastome est la tumeur cérébrale la plus fréquente et également la plus agressive de l’adulte. Son importante prolifération et son infiltration dans le tissu sain nécessitent un grand besoin énergétique qui est issu d’un métabolisme tumoral particulier.
L’article montre que le lactate (métabolite normalement issu de l’oxydation du glucose produit par les tissus de l'organisme lorsque l'apport en oxygène est insuffisant) n’est pas uniquement un déchet métabolique, il est aussi utilisé comme substrat énergétique par les cellules tumorales.
Après avoir observé les différences d’expression des isoformes de LDH (LDHA et LDHB) en fonction des zones tumorales in vitro avec des sphéroïdes, in vivo chez la souris ainsi qu’à partir de biopsies humaines (grâce à des collaborations allemandes), les chercheurs ont montré que dans les zones centrales de la tumeur, où les niveaux d’oxygène sont assez bas, il y avait une production plus importante de lactate, contrairement aux régions périphériques.
« Nous sommes allés plus loin en utilisant du lactate isotopique (molécule enrichie en carbones 13) dont nous avons pu suivre l’incorporation des carbones dans le métabolisme cellulaire. Cela a bien démontré que le lactate est utilisé comme substrat énergétique mais également pour créer de la biomasse » explique Joris Guyon.
Pour la deuxième partie, les scientifiques ont procédé à l'inactivation des deux isoformes de LDH par la technique CRISPR-Cas9, ce qui a entraîné une réduction de la croissance tumorale et une augmentation de la survie des souris.
Les chercheurs ont ensuite traité les souris avec du stiripentol, un médicament antiépileptique qui cible l'activité des LDHs et ont constaté que la croissance tumorale diminuait.
« L’inhibition combinée des deux isoformes LDHA et LDHB sensibilise aussi le glioblastome à la radiothérapie. Cela montre également le réseau métabolique complexe dans lequel ils sont intégrés » précise l’ancien doctorant.
L’expertise de Joris Guyon a été indispensable pour mener à bien ses travaux : « il a mis en place une technique d’analyse d’images automatisée nous permettant un gain de temps sur la quantification et d’en assurer la reproductibilité» complète Thomas Daubon.
Les travaux menés par l’équipe ont ainsi permis de mettre au point de nombreux protocoles.
Thomas Daubon souligne que l’article a été d’abord soumis sur la plateforme « review commons », où il a été relu par 3 reviewers, suivi par une éditrice. En fonction des retours obtenus, les chercheurs ont choisi de le soumettre à EMBO Molecular Medicine.
Cet article s’appuie sur plusieurs collaborations avec l’équipe de Macha Nikolski (CBIB), l’équipe de Giovanni Marsicano (Bordeaux Neurocampus) ou encore l’équipe de Dieter Henrik Heiland (University of Freiburg).
Andreas Bikfalvi a par ailleurs coordonné la publication d’une revue dans Trends in Cancer faisant intervenir toutes les équipes de neuro-oncologie françaises et démontrant ainsi la montée en puissance de la neuro-oncologie à Bordeaux.