Piloté par une équipe de chercheuses et chercheurs bordelais de MFP, d’ImmunoConcEpT, du LP2N, du CRPP et du CHU, ce projet a récemment obtenu un financement de 2,4 millions d’euros dans le cadre du programme PEPR MED-OoC (Organes et organoïdes sur puces). Il s’inscrit dans une dynamique scientifique en plein essor, à l’interface de la microbiologie, de l’immunologie, de la physiologie et de la biophysique.
À l’origine du projet, un constat : les modèles expérimentaux actuels ne permettent pas de reproduire fidèlement la complexité des tissus humains. « Les cultures cellulaires en 2D sont trop simplifiées, et les modèles animaux ne reflètent pas toujours ce qui se passe chez l’humain », explique Julie Déchanet-Merville de l’ImmunoConcEpT.
« L’idée des organes sur puce, c’est d’avoir des systèmes les plus physiologiques possibles, tout en restant expérimentaux. » Le projet AUGMENT vise ainsi à développer un modèle d’intestin sur puce capable de reproduire la complexité minimale du tissus intestinal et ses interactions avec le système immunitaire et les pathogènes.
Reproduire l’intestin humain pour mieux comprendre les infections
Le choix de l’intestin comme modèle repose sur des raisons bien précises.
« Les levures du genre Candida sont naturellement présentes dans notre intestin », rappelle Karine Dementhon de MFP. « Mais lorsqu’elles ne sont plus contrôlées, elles peuvent devenir pathogènes, traverser la muqueuse intestinale et se disséminer dans l’organisme. »
Dans les cas les plus graves, ces infections peuvent conduire à des candidémies, aux conséquences sévères. « Malgré les traitements antifongiques, la mortalité reste élevée, soulignant la nécessité de mieux comprendre les mécanismes de l’infection », précise-t-elle. C’est donc dans cet environnement intestinal que l’équipe a choisi d’étudier ces mécanismes.
Le projet vise à enrichir progressivement le modèle biologique.
« L’idée est d’introduire aussi des fibroblastes, essentiels pour reproduire l’architecture de l’intestin, notamment les villosités et les cryptes », explique Julie Déchanet-Merville.
« À terme, on souhaite générer ces puces à partir de cellules primaires humaines, pour se rapprocher encore davantage des conditions physiologiques », ajoute-t-elle.
Une étape vers des applications en médecine personnalisée, même si celles-ci restent encore prospectives.
Un projet né d’un premier socle expérimental
Le projet s’appuie sur plusieurs années de travaux préalables.
« On a commencé à développer cet intestin sur puce en 2021, dans le cadre de la thèse interdisciplinaire de Fernanda Lopez-Garcià financée par l’université de Bordeaux que je co-encadrais avec Pierre Nassoy (BiofLab LP2N) en étroite collaboration avec Jacques Leng », explique Karine Dementhon. « Cela nous a permis d’obtenir une preuve de concept avec un tissu intestinal différencié et infectable, proche de la physiopathologie humaine. »
Un travail auquel a notamment contribué la doctorante Séphora Thérésine-Augustine (MFP), qui poursuit actuellement le projet. « Mon projet consiste à étudier la pathogénicité de Candida dans ce modèle d’intestin sur puce », explique-t-elle.
Observer le vivant sans le perturber : le défi de l’imagerie
Au cœur du projet, un autre enjeu majeur : voir ce qui se passe dans la puce.
« Ces systèmes mettent du temps à s’organiser. Il est essentiel de pouvoir suivre leur évolution dans le temps », souligne Pierre Nassoy.
Les équipes de biof lab développent ainsi des techniques d’imagerie avancées. « Nous travaillons sur des méthodes d’imagerie optique sans marquage, pour observer les tissus vivants sur plusieurs jours, voire plusieurs semaines », explique Amaury Badon.
Parmi elles, la tomographie par cohérence optique (OCT), adaptée au projet. « Cette technique permet de visualiser des structures en profondeur, une par une, sans modifier l’échantillon », détaille Charlie Kersuzan, post-doctorant au LP2N. « On peut même détecter des micro-mouvements liés à l’activité cellulaire, ce qui permet de distinguer différents types de cellules. » Un atout majeur pour suivre en temps réel les interactions entre cellules et pathogènes.
Intégrer le système immunitaire : une étape clé
L’une des grandes forces du projet AUGMENT réside dans l’intégration du système immunitaire. « L’intestin est le premier organe immunitaire de l’organisme », rappelle Julie Déchanet-Merville. « Il était indispensable d’intégrer cette composante pour comprendre les interactions avec les pathogènes. »
Le projet s’appuie notamment sur les lymphocytes T gamma delta.
« Ces cellules sont présentes dans l’intestin et jouent un rôle essentiel dans la protection de l’épithélium », explique-t-elle. « Elles ont aussi l’avantage de pouvoir être utilisées sans contrainte de compatibilité entre donneurs. »
Cette population vient compléter les macrophages déjà intégrés dans le modèle.
« Cela nous permet d’avoir à la fois une composante d’immunité innée et adaptative dans un système encore maîtrisable », précise Julie Déchanet-Merville.
Un projet structurant et fortement soutenu
Le financement obtenu dans le cadre du PEPR MED-OoC constitue un levier décisif pour le projet.
« C’est un financement conséquent, qui nous permet de structurer le projet sur plusieurs années et de recruter les compétences nécessaires », souligne Julie Déchanet-Merville.
Les premières avancées ont toutefois été rendues possibles grâce à des soutiens locaux.
« Le financement du Collège des écoles doctorales a été crucial pour lancer le projet », précise Karine Dementhon. « Il nous a permis de poser les bases et d’obtenir les premiers résultats qui ont conduit à cette réussite. »
Les équipes tiennent également à remercier leur environnement institutionnel.
« Le soutien de l’université de Bordeaux, à travers le RRI NEWMOON ainsi que les dispositifs de financement exploratoires, ont été déterminants pour faire émerger ce projet », rappelle Julie Déchanet-Merville.
Avec AUGMENT, les équipes bordelaises s’inscrivent pleinement dans l’essor des organes sur puce, une technologie encore émergente mais à fort potentiel. « Nous en sommes encore aux prémices, mais ces modèles ouvrent des perspectives considérables, tant pour la recherche fondamentale que pour les applications médicales », conclut-elle.
Dans cette dynamique, un autre projet de poumon sur puce, porté par la chercheuse bordelaise Isabelle Dupin (CRTB), a également été financé dans le cadre du PEPR MED-OoC. Ces succès contribuent à structurer une communauté locale autour de cette thématique et à positionner l’université de Bordeaux sur la scène nationale, voire internationale, de la recherche sur les organes sur puce.
- Sur la photo, de gauche à droite : Séphora Thérésine-Augustine, Karine Dementhon, Jacques Leng, Julie Déchanet-Merville, Pierre Nassoy et Mathilde Pohin
Interview réalisée par Hande Sena Kandemir, sous validation scientifique de Béatrice Turcq.